Cabi Said Efendi’nin yazdıklarından edinilen bilgiye göre, Sultan 2.Mahmud zamanında H. 1224 (1809/10)’te Ayasofya bir onarım daha görmüştür. Ancak Ayasofya’da en geniş kapsamlı tamir, Sultan Abdülmecid’in emriyle 1847-49 yıllarında yapılmıştır.
İlk başta basit bir tamir yapılması düşünülürken, sonra işlerin büyütülmesi uygun görülerek, çalışmaların idaresi İtalyan İsviçre’sinden Gaspare Trajano Fossati’ye havale edilmiştir.
İstanbul’a 1837’de gelen Fossati, kardeşi Giuseppe ile daha birçok memleketlisini de yardımcı olarak yanına almış; ortalama 800 işçi çalıştırmak suretiyle yapıdaki hasarlar ve tehlikeli bölgeler o yılların tekniği ile giderilirken, iç ve dış süslemesi de bütünüyle elden geçirilerek onarılmıştır.
Bu onarım sırasında kuzey taraftaki medrese 2 katlı olarak yeniden yapılmış, avlunun dış duvarı düzenlenmiş, güney tarafa kubbeli bir muvakkithane inşa edilmiştir.
Duvarlardaki mozaikler temizlenerek ortaya çıkarılmış, sonra tekrar kapatılmış, Teknecizade’nin yazdığı yazı levhalar indirilerek yerlerine Kazasker Mustafa İzzet Efendi’nin yazdığı dev ölçüdeki yuvarlak levhalar asılmıştır.
Fossati, Hünkar mahfilini de kaldırarak bunun yerine bugün görülen Neo-Bizans üslubundaki ve sütunlara alınan loca biçiminde kimahfili yapmış, dış giriş ile mahfil arasına bir 19. yy sarayı görünümünde olan Kasr-ı Hümayun’u da inşa etmiştir.
Tüm bu çalışmalar bittiğinde H. 1265 yılı Ramazan’ının ilk Cuması (13 Temmuz 1849) oldukça büyük bir törenle açılış yapılmış, bu vesileyle yine Fossati’nin çizdiği bir taslağa göre bir hatıra madalyası da bastırılmıştır. Lanzoni adındaki mozaikçi de dökülmüş tanelerden Sultan Abdülmecid’in mozaik bir tuğrasını yapmıştır. Yapılan bu tuğra, Topkapı Sarayı’nın deposunda bulundurulmakta olup, şimdi esas girişin yanında asılıdır.
